近年來，腸道菌群在疾病發(fā)病機(jī)制中的作用以及改變腸道菌群對(duì)疾病的治療潛力，引起了越來越多的關(guān)注。腸道菌群在維持宿主健康中發(fā)揮著重要作用。相當(dāng)比例的中風(fēng)患者患有胃腸道并發(fā)癥，包括吞咽困難、胃腸出血和便秘，這些并發(fā)癥通常會(huì)對(duì)中風(fēng)結(jié)果產(chǎn)生不利影響。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群和大腦之間的相互作用在中風(fēng)的發(fā)生以及中風(fēng)的結(jié)果中發(fā)揮重要作用。
腸道菌群如何增加中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)？
氧化三甲胺是腸道微生物的代謝物之一，也是研究得最透徹的腸道菌群與中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系之一。早期的動(dòng)物研究表明，富含磷脂酰膽堿的飲食（比如紅肉）會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，而腸道菌群對(duì)磷脂酰膽堿的代謝在其中發(fā)揮重要作用。腸道微生物會(huì)代謝膳食中的磷脂酰膽堿，首先形成三甲胺，然后三甲胺會(huì)被肝臟中的黃素單加氧酶轉(zhuǎn)化為氧化三甲胺。
一項(xiàng)大型臨床研究對(duì)4000多名選擇性冠狀動(dòng)脈造影患者進(jìn)行了3年的隨訪研究，評(píng)估了這期間空腹血漿氧化三甲胺水平與主要不良心血管事件（死亡、心肌梗死或中風(fēng)）之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，膳食中磷脂酰膽堿產(chǎn)生的氧化三甲胺依賴于腸道菌群的代謝，氧化三甲胺水平的升高與主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。這種聯(lián)系在其它研究中也得到了證實(shí)。
一項(xiàng)針對(duì)我國高血壓患者的嵌套病例對(duì)照研究顯示，較高的氧化三甲胺水平與初發(fā)腦中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。另一項(xiàng)對(duì)接受了頸動(dòng)脈支架植入手術(shù)的頸動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄患者的研究報(bào)道，支架植入后，氧化三甲胺水平的增加與新的腦缺血性損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。
氧化三甲胺、動(dòng)脈粥樣硬化和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系似乎已得到很好的證實(shí)，那么，氧化三甲胺是如何調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的呢？
1）氧化三甲胺增加心血管疾病和動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的一種可能的機(jī)制是氧化三甲胺介導(dǎo)的促炎單核細(xì)胞和血管炎癥的增加，在缺血性中風(fēng)患者中也是如此，氧化三甲胺水平升高與復(fù)發(fā)性中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)呈劑量依賴關(guān)系。此外，氧化三甲胺水平與促炎癥的單核細(xì)胞百分比之間也存在顯著的相關(guān)性。
2）氧化三甲胺的其它機(jī)制包括其對(duì)血小板高反應(yīng)性、膽固醇代謝、和泡沫細(xì)胞形成（在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病中起關(guān)鍵作用）的調(diào)節(jié)作用。
3）此外，血漿氧化三甲胺水平也被證明與缺血性中風(fēng)的其它危險(xiǎn)因素相關(guān)，包括房顫和糖尿病，這些因素本身就會(huì)導(dǎo)致中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的升高。
除氧化三甲胺外，其它研究也表明，根據(jù)中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)不同，患者的腸道菌群也不同。具體來說，在高風(fēng)險(xiǎn)人群中，條件致病菌明顯增多，而產(chǎn)丁酸的細(xì)菌明顯減少。因此，腸道菌群組成的改變可能增加中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。
中風(fēng)會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失衡嗎？
急性缺血性中風(fēng)會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，而腸道菌群的變化反過來又會(huì)影響神經(jīng)炎癥過程并影響中風(fēng)的結(jié)果。
首先，一些基于動(dòng)物的研究表明，中風(fēng)后的動(dòng)物模型和對(duì)照組之間的腸道菌群組成存在顯著差異。一項(xiàng)研究顯示，局灶性腦缺血導(dǎo)致小鼠中風(fēng)后，胃腸道各個(gè)部分的菌群都發(fā)生了實(shí)質(zhì)性的變化，甚至在細(xì)菌門水平上也存在差異；而中風(fēng)引起的腸道黏膜菌群組成變化的主要特征是嗜黏蛋白阿爾曼氏菌豐度增加和梭菌屬細(xì)菌過量繁殖。
另一項(xiàng)利用大腦中動(dòng)脈栓塞的小鼠中風(fēng)模型的研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重中風(fēng)3天后，腸道菌群組成發(fā)生了明顯變化，主要表現(xiàn)為物種多樣性降低，擬桿菌門細(xì)菌過度生長(zhǎng)。
目前，評(píng)價(jià)中風(fēng)后腸道菌群變化的臨床研究還比較有限。一項(xiàng)研究評(píng)估了中風(fēng)患者的糞便菌群和糞便有機(jī)酸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，中風(fēng)患者的瘤胃乳桿菌（Lactobacillus ruminis）數(shù)量顯著增加；相反，缺血性中風(fēng)也與其它種類的乳酸桿菌數(shù)量減少有關(guān)，比如清酒乳桿菌。雖然，不同的研究得到了不太一致的結(jié)果，但毫無疑問，中風(fēng)會(huì)改變患者的腸道菌群組成。
那么，中風(fēng)是如何導(dǎo)致腸道菌群失衡的呢？
一種可能的機(jī)制是，急性缺血性腦中風(fēng)后，由于中風(fēng)后應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致胃腸道運(yùn)動(dòng)降低，從而導(dǎo)致細(xì)菌過度生長(zhǎng)。比如在動(dòng)物模型中觀察到的物種多樣性減少和擬桿菌門細(xì)菌過度生長(zhǎng)是中風(fēng)后腸道菌群失調(diào)的標(biāo)志，這就與腸道運(yùn)動(dòng)減少相關(guān)。
自主神經(jīng)系統(tǒng)也參與調(diào)節(jié)中風(fēng)對(duì)腸道菌群失衡的影響。中風(fēng)會(huì)改變盲腸菌群的組成，并根據(jù)損傷的嚴(yán)重程度而有不同的變化，這是通過自主神經(jīng)系統(tǒng)釋放的去甲腎上腺素以及盲腸黏液蛋白的產(chǎn)生和杯狀細(xì)胞數(shù)量的改變來調(diào)節(jié)的。
此外，中風(fēng)后應(yīng)激反應(yīng)會(huì)通過釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和糖皮質(zhì)激素，增加腸道通透性，導(dǎo)致腸道細(xì)菌易位增加。這與臨床報(bào)道的重型顱腦損傷和缺血性中風(fēng)患者胃腸運(yùn)動(dòng)受損和胃腸并發(fā)癥增加的情況是一致的。
急性中風(fēng)和腸道菌群失調(diào)之間的其它潛在機(jī)制聯(lián)系包括壞死的腦組織釋放的直接影響腸道菌群組成的物質(zhì)，比如，三磷酸腺苷、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、S100蛋白等的釋放會(huì)影響腸道免疫和菌群組成。
腸道菌群如何影響中風(fēng)結(jié)果？
腸道菌群的變化會(huì)影響中風(fēng)后的神經(jīng)炎癥和影響中風(fēng)的結(jié)果。
研究人員先將從中風(fēng)小鼠和正常小鼠中獲得的腸道微生物移植到無菌小鼠中，然后誘導(dǎo)這些小鼠中風(fēng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與接受正常小鼠腸道微生物的小鼠相比，接受中風(fēng)小鼠腸道微生物的小鼠梗死面積明顯更大。此外，接受中風(fēng)小鼠菌群移植的小鼠，其促炎性的T細(xì)胞表達(dá)更高。在中風(fēng)后2-3天，來自小鼠腸道的T細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)移到大腦，加劇神經(jīng)損傷。
在另一項(xiàng)動(dòng)物研究中，在誘導(dǎo)中風(fēng)前使用廣譜抗生素（阿莫西林/克拉維酸）清除腸道微生物，可以產(chǎn)生抗炎癥的神經(jīng)保護(hù)作用，可使梗死面積減少60%并保留感覺運(yùn)動(dòng)功能。
幼鼠和老齡鼠的腸道菌群組成存在顯著差異，老齡鼠的腸道菌群與炎癥和腸道通透性增加有關(guān)。通過糞菌移植改變幼鼠的腸道菌群，使其與老齡鼠相似，通過大腦中動(dòng)脈栓塞誘導(dǎo)中風(fēng)后，小鼠死亡率更高，運(yùn)動(dòng)功能受損更嚴(yán)重、促炎細(xì)胞因子反應(yīng)更高。相反，改變老齡鼠的腸道菌群，使其與幼鼠相似，可以提高中風(fēng)后的存活率和促進(jìn)恢復(fù)。
關(guān)于急性缺血性中風(fēng)后的腸道菌群失調(diào)與臨床結(jié)果的相關(guān)性的臨床研究還相對(duì)較少。日本的一項(xiàng)研究報(bào)道了瘤胃乳桿菌的豐度變化與血清IL-6的水平正相關(guān)。此外，缺血性中風(fēng)與糞便戊酸（腸道微生物代謝物）濃度增加有關(guān)，而戊酸濃度與高敏C反應(yīng)蛋白等炎癥標(biāo)志物水平和白細(xì)胞計(jì)數(shù)呈正相關(guān)。因此，缺血性中風(fēng)患者的腸道菌群失衡可能影響宿主的代謝和炎癥。
另外，研究人員根據(jù)中風(fēng)后的腸道菌群失調(diào)特征定義一個(gè)叫做SDI（Stroke Dysbiosis Index）的參數(shù)，來定義腸道菌群失調(diào)的嚴(yán)重程度，這一參數(shù)可以作為嚴(yán)重中風(fēng)和早期不良后果的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。如果將SDI指數(shù)較高的患者的糞便細(xì)菌移植到無菌小鼠，可以導(dǎo)致更嚴(yán)重的腦損傷和腸道促炎癥T細(xì)胞的增加。
腸道菌群可以作為中風(fēng)治療的一個(gè)靶點(diǎn)嗎？
腸道菌群與中風(fēng)的發(fā)生和預(yù)后的關(guān)系，為中風(fēng)的治療提供了一個(gè)新的潛在靶點(diǎn)。
早期的研究顯示，血漿氧化三甲胺的水平在使用廣譜抗生素后可以被顯著抑制，但是停用抗生素后又會(huì)上升，這也限制了其使用，畢竟長(zhǎng)期使用抗生素可能會(huì)增加其它許多健康風(fēng)險(xiǎn)。
有研究人員開發(fā)了一種可以有效抑制腸道微生物依賴性氧化三甲胺產(chǎn)生的抑制劑，可能能夠降低血栓形成和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。CutC/D是腸道細(xì)菌利用膽堿產(chǎn)生三甲胺的關(guān)鍵酶，在動(dòng)物模型中，單次口服CutC/D抑制劑可以顯著降低血漿TMAO水平達(dá)3天，挽救飲食誘導(dǎo)的血小板反應(yīng)性增強(qiáng)和血栓形成，而且無明顯毒性，也不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。
糞菌移植是將健康供體的糞便細(xì)菌移植到疾病個(gè)體的腸道中，重建患者的腸道菌群而達(dá)到治療疾病的目的。糞菌移植作為一種安全有效的治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的方法已被廣泛應(yīng)用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，移植正常的糞便菌群可以改善中風(fēng)的結(jié)果。
益生菌能夠改善腸道菌群，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的釋放，影響神經(jīng)炎癥反應(yīng)，因此可能是急性中風(fēng)的另一種治療策略。動(dòng)物研究表明，益生菌丁酸梭菌可以減輕腦缺血/再灌注造成的小鼠腦功能損傷。糞菌移植和益生菌干預(yù)還缺乏在腦中風(fēng)患者中的臨床研究，值得進(jìn)一步的研究，它們或可作為降低中風(fēng)的嚴(yán)重程度和促進(jìn)中風(fēng)后康復(fù)的有效手段。
飲食是影響腸道菌群組成的主要決定因素。事實(shí)上，飲食多樣性與氧化三甲胺水平的變化也有關(guān)系，大量攝入含有左旋肉堿和磷脂酰膽堿的食物（比如紅肉），可以增加腸道微生物產(chǎn)生的氧化三甲胺。高脂飲食會(huì)增加人體內(nèi)氧化三甲胺的濃度，而地中海飲食會(huì)降低氧化三甲胺的產(chǎn)生。因此，控制飲食是一種改善中風(fēng)的有效手段，一方面可以通過降低氧化三甲胺的產(chǎn)生而降低中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，另一方面可以通過改善腸道菌群而改善中風(fēng)結(jié)果和促進(jìn)康復(fù)。
總結(jié)
腸道菌群與大腦之間存在著密切的相互作用，由于胃腸道并發(fā)癥在中風(fēng)患者中非常常見，所以腸道菌群在中風(fēng)的發(fā)生和預(yù)后中的作用也日益受到關(guān)注。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的改變可能是急性缺血性中風(fēng)的一個(gè)危險(xiǎn)因素，增加中風(fēng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；相反，中風(fēng)也會(huì)導(dǎo)致腸道菌群的進(jìn)一步紊亂，這可能會(huì)增加中風(fēng)的嚴(yán)重程度，導(dǎo)致嚴(yán)重的胃腸道、肝、腎、心血管損傷，包括多器官功能障礙綜合征，同時(shí)也會(huì)影響腦功能的恢復(fù)。改善腸道菌群，可能對(duì)于減少中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，降低中風(fēng)后的嚴(yán)重程度以及改善預(yù)后具有重要意義。
圖片均來自網(wǎng)絡(luò)
參考文獻(xiàn)：
編輯：田力
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