日期：2023-12-11 10:36:23
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機(jī)體健康離不開(kāi)心血管系統(tǒng)的正常運(yùn)作。由于它在衰老過(guò)程中承受著持續(xù)的機(jī)械和代謝壓力，導(dǎo)致分子、細(xì)胞和器官水平的功能逐漸受損，從而增加了疾病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。有哪些特征預(yù)示著心血管系統(tǒng)的衰老呢？我們能否通過(guò)干預(yù)來(lái)延緩心血管系統(tǒng)的衰老？2023年5月16日，法國(guó)巴黎CARPEM癌癥研究所的Guido Kroemer教授在Nature Reviews Cardiology發(fā)表了題為“Hallmarks of cardiovascular ageing”的綜述，創(chuàng)新性地提出了心血管衰老的8大標(biāo)志，并討論了如何利用這些標(biāo)志來(lái)降低老年人心血管風(fēng)險(xiǎn)。
功能正常的循環(huán)系統(tǒng)是決定無(wú)病預(yù)期壽命（健康壽命）的關(guān)鍵因素。維持心血管健康是延長(zhǎng)機(jī)體健康壽命和生命周期的必要條件。事實(shí)上，在全球范圍內(nèi)，越來(lái)越多心血管系統(tǒng)的功能障礙被認(rèn)為是疾病發(fā)生、致殘和死亡的主因。因此，心血管衰老可能是個(gè)體出現(xiàn)年齡相關(guān)的健康惡化的開(kāi)始，甚至可能先于其他年齡相關(guān)的衰退。在這篇綜述中，作者認(rèn)為以下8種分子標(biāo)志是心血管衰老的共同特征，即巨自噬（Macroautophagy）功能受損、蛋白穩(wěn)態(tài)喪失、基因組不穩(wěn)定（特別是不確定潛能的克隆性造血）、表觀遺傳學(xué)改變、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、神經(jīng)激素信號(hào)失調(diào)和炎癥，還提出了一個(gè)將心血管衰老的主要（上游）標(biāo)志與對(duì)抗性和整合性（下游）標(biāo)志區(qū)分開(kāi)來(lái)的層級(jí)次序。最后，文章作者討論了如何靶向這8種標(biāo)志任意之一用以治療心血管疾病、降低老年人常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)因素之外的心血管風(fēng)險(xiǎn)。
● 年齡是心血管健康的最強(qiáng)影響因素之一。
● 心血管系統(tǒng)在持續(xù)的機(jī)械和代謝壓力下運(yùn)行，隨著年齡的增長(zhǎng)，在分子、細(xì)胞和器官水平上發(fā)生功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加。
● 巨自噬功能失效、蛋白穩(wěn)態(tài)喪失、基因組不穩(wěn)定、表觀遺傳學(xué)改變、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、神經(jīng)激素信號(hào)失調(diào)和炎癥是心血管衰老的常見(jiàn)分子標(biāo)志。
● 心血管衰老的標(biāo)志是緊密交織在一起的，個(gè)別標(biāo)志的加強(qiáng)或減弱會(huì)影響到大多數(shù)（可能不是所有）的其他標(biāo)志特征。
● 靶向心血管衰老的標(biāo)志有望治療主要的心血管疾病，并在常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)因素范圍之外減少其余的心血管風(fēng)險(xiǎn)
人體心血管系統(tǒng)由多種不同類型的細(xì)胞組成，包括內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞，它們和諧互作，以保證體內(nèi)每個(gè)細(xì)胞得到充足的血液供應(yīng)，產(chǎn)生的代謝廢物得到妥當(dāng)處理。值得注意的是，大多數(shù)心血管細(xì)胞類型都是高度特化的，需要適應(yīng)在惡劣的條件下執(zhí)行功能，其特征是承受持續(xù)的機(jī)械壓力和剪切應(yīng)力。然而，獲得獨(dú)特的功能（如心肌細(xì)胞，心臟中唯一可收縮的細(xì)胞類型）是以犧牲細(xì)胞周期為代價(jià)的。因此，這些被線粒體和肌節(jié)密集包裹的終末分化細(xì)胞的增殖能力有限，并且必須在個(gè)體的整個(gè)生命周期中耐受心血管系統(tǒng)的高壓工作條件。雖然衰老不可避免地?fù)p害了機(jī)體中每種細(xì)胞類型的生理功能，但心肌細(xì)胞和其他心血管細(xì)胞可能格外容易出現(xiàn)與年齡相關(guān)的功能障礙和衰竭。事實(shí)上，隨著年齡的增長(zhǎng)，由于心血管系統(tǒng)的細(xì)胞組成發(fā)生了改變（圖1），心臟、血管和微循環(huán)都經(jīng)歷了大量的結(jié)構(gòu)和功能重塑（框1）。因此，年齡成為心血管健康的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子之一也就不足為奇了。此外，醫(yī)學(xué)界雖然在防控心血管危險(xiǎn)因素（如高血壓和血脂異常）方面取得了顯著進(jìn)展，但影響心血管系統(tǒng)的疾病仍然是全球范圍內(nèi)疾病發(fā)生、致殘和死亡的主因。
本綜述中，作者推測(cè)被稱為“殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)”的心血管疾病發(fā)病率和死亡率居高不下，可歸因于有效干預(yù)衰老過(guò)程措施的缺失。事實(shí)上，心血管風(fēng)險(xiǎn)的性別二態(tài)性也越來(lái)越多地被歸因于男女衰老速度的差異。并且用于延緩心血管衰老的干預(yù)實(shí)驗(yàn)足以延緩模式生物的衰老，比如，對(duì)心肌細(xì)胞的胰島素樣生長(zhǎng)因子（Insulin-like growth factor 1，IGF1）信號(hào)通路進(jìn)行遺傳學(xué)操作已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了對(duì)小鼠健康壽命和生命周期的延長(zhǎng)。類似還有，靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）信號(hào)通路可以阻止與年齡相關(guān)的微血管丟失，并有效延緩多器官系統(tǒng)的年齡相關(guān)病變，從而延長(zhǎng)小鼠的壽命。這些例子支持了心血管系統(tǒng)機(jī)能惡化在系統(tǒng)性衰老中具有核心作用的觀點(diǎn)，表明在促進(jìn)機(jī)體健康衰老方面，循環(huán)系統(tǒng)是可行的切入靶標(biāo)。
延緩衰老的干預(yù)措施依賴于靶向衰老的分子機(jī)制。然而許多經(jīng)典的“衰老標(biāo)志”最初是在無(wú)脊椎動(dòng)物模型生物中發(fā)現(xiàn)的。盡管這些標(biāo)志在2023年根據(jù)哺乳動(dòng)物的衰老進(jìn)行了更新，但其在心血管細(xì)胞衰老過(guò)程中的具體作用還有待評(píng)估。這篇綜述中，作者嚴(yán)格基于以下3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，列出了8個(gè)分子特征作為心血管系統(tǒng)衰老的共同標(biāo)志（圖2）：
● 這種現(xiàn)象必須出現(xiàn)在衰老的心臟、血管中或兩者皆有。
● 增強(qiáng)該標(biāo)志的基因操作必然會(huì)加速心血管衰老的表征。
● 對(duì)標(biāo)志物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性或治療性的抑制應(yīng)延緩、停止或逆轉(zhuǎn)心血管衰老。
這些標(biāo)志包括主要的衰老機(jī)制，即巨自噬功能受損、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、基因組不穩(wěn)定、表觀遺傳改變以及其他下游調(diào)控紊亂，包括線粒體功能障礙、神經(jīng)激素信號(hào)失調(diào)、細(xì)胞衰老和炎癥。除了機(jī)械論和探索性的思考，作者還強(qiáng)調(diào)了如何將這些標(biāo)志作為治療目標(biāo)，以減少殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)并延長(zhǎng)健康壽命。
巨自噬，又簡(jiǎn)稱為自噬，是一種關(guān)鍵的細(xì)胞質(zhì)量控制機(jī)制，對(duì)功能失調(diào)的細(xì)胞質(zhì)成分的清除(及隨后的替換)至關(guān)重要。在自噬過(guò)程中，潛在的有毒蛋白質(zhì)聚集體和衰老的細(xì)胞器被隔離在囊泡中，自噬體隨后與溶酶體融合，酶解其內(nèi)容物，從而為生物能量和合成代謝反應(yīng)提供代謝物。因此，自噬不僅有助于蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，而且還通過(guò)高度特化的下游通路靶向其他大分子，如細(xì)胞質(zhì)中的異位DNA、脂滴（脂噬）、部分內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（網(wǎng)噬）、整個(gè)細(xì)胞器，包括線粒體自噬和過(guò)氧化物酶體吞噬，以及入侵的病原體（異噬）。此外，自噬機(jī)制有助于“異噬”，即心肌細(xì)胞將功能失調(diào)的線粒體包裹在所謂的外泌囊泡中，以這種方式將廢物排到胞外，并由心臟巨噬細(xì)胞在胞外實(shí)現(xiàn)降解。鑒于其重要的穩(wěn)態(tài)作用，自噬被廣泛認(rèn)為控制著各種真核細(xì)胞的健康壽命和壽命，特別是那些構(gòu)成心血管系統(tǒng)的細(xì)胞。事實(shí)上，自噬功能失調(diào)與眾多心血管疾病有關(guān)，包括動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、糖尿病性心肌病、化療帶來(lái)的心臟毒性、心律失常和心力衰竭。此外，一些已被廣泛應(yīng)用的心臟保護(hù)藥物，包括阿司匹林，β-腎上腺素能阻滯劑和鈣通道阻滯劑，也已被證明可以調(diào)節(jié)自噬活性。
越來(lái)越多的證據(jù)支持自噬隨著機(jī)體衰老而衰減，并加速與年齡相關(guān)的慢性疾病發(fā)生的觀點(diǎn)。在心血管系統(tǒng)中，有報(bào)道稱老年小鼠和人類的脈管系統(tǒng)中自噬逐漸減少。衰老是否以及如何影響心臟的自噬一直是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。事實(shí)上，組織中自噬體的豐度并不能反映自噬通量（因?yàn)樽允审w是由自噬物的隔離和溶酶體水解酶的清除失敗產(chǎn)生的），需要特定的量化方案來(lái)捕捉這一過(guò)程的動(dòng)力學(xué)。因此，在果蠅、小鼠和大鼠中使用優(yōu)化的自噬通量評(píng)估方法的研究已無(wú)可辯駁地證明自噬在衰老的心臟和衰老的血管系統(tǒng)中衰減。
在一些導(dǎo)致自噬衰減且年齡相關(guān)的機(jī)制中，自噬蛋白的抑制性超乙?；c老年心血管系統(tǒng)中Sirtuin去乙?；讣捌浔匦璧孜颪AD+活性的降低有關(guān)。自噬的抑制也可能是由于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)增加，提供了過(guò)量的乙酰輔酶A，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白質(zhì)乙?；鸵葝u素-IGF1-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶 mTOR 信號(hào)通路的過(guò)度激活，特別是在（內(nèi)臟）肥胖和代謝綜合征的存在下。在心血管衰老過(guò)程中發(fā)生改變的鈣信號(hào)也被認(rèn)為可以調(diào)節(jié)自噬，至少在內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞中是如此。此外，與年齡相關(guān)的多胺亞精胺水平降低可能會(huì)損害自噬蛋白的鳥(niǎo)嘌呤依賴的蛋白翻譯過(guò)程。事實(shí)上，人類心臟亞精胺含量隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸下降（圖3），在老年小鼠中，其外源性補(bǔ)充可重新激活心臟和血管自噬。
值得注意的是，心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞中自噬的基因抑制會(huì)影響心血管衰老的表型（表1）。例如，心肌細(xì)胞特異性自噬基因Atg5缺失的小鼠的肌節(jié)結(jié)構(gòu)會(huì)受到破壞，興奮-收縮耦合受損，線粒體功能失調(diào)，氧化應(yīng)激增加。這些改變與左心室功能不全、心臟肥厚加速、耐受性降低和心肺功能過(guò)早受損有關(guān)。在血管平滑肌細(xì)胞中，敲除Atg7會(huì)損害鈣離子動(dòng)員和心肌收縮，加速衰老，并加劇飲食誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化。即使內(nèi)皮細(xì)胞具有較高的增殖潛力，也可能受到自噬缺陷的影響。例如，血管內(nèi)皮特異性Atg5和Atg7清除小鼠在靜息狀態(tài)下雖無(wú)明顯異常，但會(huì)因?yàn)檠苄匝巡∫蜃拥暮铣珊头置谑軗p而出現(xiàn)凝血功能障礙。同樣，內(nèi)皮特異性敲除編碼自噬轉(zhuǎn)錄激活因子Krüppel樣因子4 (Krüppel-like factor 4，Klf4）的基因會(huì)導(dǎo)致早發(fā)性內(nèi)皮功能障礙，表現(xiàn)為體內(nèi)乙酰膽堿誘導(dǎo)的血管舒張能力減弱。總的來(lái)說(shuō)，自噬損傷影響心血管系統(tǒng)中各種細(xì)胞類型，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和功能異常的出現(xiàn)，與心血管衰老緊密相關(guān)。
相反，導(dǎo)致自噬激活的遺傳、飲食或藥物干預(yù)可有效延緩心血管衰老并延長(zhǎng)壽命（表2）。例如，Beclin1基因(Becn1F121A/F121A)突變小鼠中，普遍存在的自噬激活可減輕與年齡相關(guān)的心臟異常，包括心肌纖維化、肥大和凋亡，并伴有壽命延長(zhǎng)。同樣，通過(guò)Klp4轉(zhuǎn)基因介導(dǎo)的內(nèi)皮特異性自噬激活可減輕與年齡相關(guān)的血管功能障礙。熱量限制是最有效的自噬誘導(dǎo)干預(yù)措施，也可以延緩心血管衰老的典型特征，如舒張功能障礙、心臟纖維化和肥厚、高血壓、血管僵硬和全身炎癥。同樣，在小鼠和大鼠中，天然多胺和自噬誘導(dǎo)劑亞精胺可在心臟和血管的衰老過(guò)程中起到保護(hù)作用，如減輕心肌增厚、僵硬和舒張功能障礙、改善血管內(nèi)皮功能障礙、血壓調(diào)節(jié)、動(dòng)脈硬化、心室-血管耦合和減少慢性低度炎癥。鑒于補(bǔ)充亞精胺對(duì)Atg5缺陷小鼠沒(méi)有起到心臟保護(hù)作用，因此亞精胺的保護(hù)作用很大程度上可能依賴于自噬。其他促自噬化合物，如雷帕霉素和海藻糖，也對(duì)心臟和脈管系統(tǒng)發(fā)揮抗衰老作用，這支持了自噬功能受損是心血管衰老的一個(gè)可信標(biāo)志的觀點(diǎn)（表2）。
框1 與年齡相關(guān)的心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能衰退
衰老與左心室壁增厚、纖維化和心肌僵硬增加有關(guān)，導(dǎo)致舒張功能顯著下降。其他與年齡相關(guān)的心血管功能下降的表現(xiàn)包括β-腎上腺素能反應(yīng)性和心臟儲(chǔ)備能力降低（即最大射血分?jǐn)?shù)、心率和心輸出量降低）。在血管系統(tǒng)中，衰老使得導(dǎo)管動(dòng)脈血管壁增厚和管腔增大，并伴有內(nèi)膜增厚、內(nèi)側(cè)膠原沉積和彈性蛋白斷裂。這些改變導(dǎo)致血管硬化和血流受損，而與年齡相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙和微循環(huán)異常（血管生成和毛細(xì)血管密度減少，即微血管稀疏）會(huì)加劇血管硬化和血流受損。值得注意的是，老年人血管系統(tǒng)中積累的結(jié)構(gòu)和功能變化加速了心臟重構(gòu)，并最終導(dǎo)致維持最佳心血管功能的心臟和血管系統(tǒng)之間的協(xié)作被破壞，老年人心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)大幅增加。心血管衰老和微血管結(jié)構(gòu)和功能的相關(guān)衰退也會(huì)加重其他器官（如腦、腎、骨骼肌和眼睛）與年齡相關(guān)的衰退，從而增加因生理活動(dòng)受到干擾（包括組織氧合、代謝廢物處理以及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、激素、生長(zhǎng)因子和代謝物的輸送等）而導(dǎo)致全身慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
圖1 衰老對(duì)心血管系統(tǒng)細(xì)胞組成的影響
a，1-3個(gè)月、18-21個(gè)月和24-30個(gè)月的小鼠心臟和主動(dòng)脈中各種細(xì)胞類型的比例。上述數(shù)值是使用Tabula Muris Senis（小鼠衰老細(xì)胞圖譜）中公布的單細(xì)胞流式分析法得出的。b，人類心臟的細(xì)胞組成隨著年齡的增長(zhǎng)而變化。數(shù)值為每組的7-10個(gè)供體心臟在11-39歲、44-60歲或61-75歲時(shí)接受單核RNA測(cè)序分析的平均值。值得注意的是，這些數(shù)值只顯示了每個(gè)物種的年齡變化，由于年齡、組織（小鼠的心臟和主動(dòng)脈與人類的心臟）和應(yīng)用技術(shù)（小鼠和人類分別為單細(xì)胞和單核RNA測(cè)序）的不同，無(wú)法在小鼠和人類之間直接比較。如果用不同的技術(shù)（如熒光激活細(xì)胞分選）測(cè)量，同一物種內(nèi)特定細(xì)胞類型的確切比例也可能不同。對(duì)這些技術(shù)的發(fā)現(xiàn)和局限性的討論見(jiàn)框2。
標(biāo)志2：蛋白穩(wěn)態(tài)的喪失
蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)是機(jī)體健康和抗壓能力的主要支柱。蛋白質(zhì)合成、折疊和降解之間的微妙平衡由分子伴侶和蛋白質(zhì)分解酶網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)。蛋白質(zhì)組的完整性通過(guò)對(duì)變性蛋白質(zhì)重新折疊或選擇性地降解來(lái)維持。因此，當(dāng)熱休克蛋白（Heat shock proteins, HSPs）和其他分子伴侶不能將蛋白質(zhì)重新折疊成正確的構(gòu)象時(shí)，功能失調(diào)的蛋白質(zhì)必須被泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）或伴侶介導(dǎo)的自噬（Chaperone-mediated autophagy, CMA）所清除。CMA是一種選擇性的蛋白質(zhì)降解形式，其中熱休克同源的71 kDa蛋白與指定要降解的特定蛋白質(zhì)的KFERQ序列結(jié)合，促進(jìn)它們通過(guò)受體溶酶體相關(guān)的膜糖蛋白2A（Lysosome-associated membrane glycoprotein 2A，LAMP2A）轉(zhuǎn)入溶酶體中。蛋白穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)的效率隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊和損壞的蛋白質(zhì)的積累，這些蛋白質(zhì)會(huì)聚集在一起形成無(wú)功能的蛋白質(zhì)聚集物。雖然有毒蛋白質(zhì)聚集的影響在神經(jīng)退行性疾病中最為突出，但在廣泛的與年齡有關(guān)的心血管疾病中也很明顯，包括動(dòng)脈粥樣硬化、心房顫動(dòng)和心力衰竭，以及肥大性、缺血性和擴(kuò)張性心肌病。
與年齡有關(guān)的蛋白穩(wěn)定的喪失對(duì)心肌細(xì)胞存在健康威脅，因?yàn)樗鼈兊墓δ軉挝患」?jié)依靠蛋白穩(wěn)定來(lái)維持。然而，具有蛋白毒性的活性氧（ROS）往往會(huì)影響心肌細(xì)胞，這些活性氧是強(qiáng)烈氧化磷酸化的副產(chǎn)品。老年大鼠的心臟已被證明積累了氧化和泛素化的蛋白質(zhì)，這與蛋白酶體活性降低和幾種HSPs的表達(dá)水平相關(guān)。同樣，老年小鼠心臟的蛋白質(zhì)泛素化水平升高，與蛋白質(zhì)聚集的積累相吻合。在血管中，CMA顯然隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，這表現(xiàn)在編碼CMA相關(guān)蛋白的基因表達(dá)量低，以及高齡健康人的主動(dòng)脈中CMA活性低。單細(xì)胞人類轉(zhuǎn)錄組圖譜（Tabula Sapiens）表明，CMA相關(guān)基因的表達(dá)主要在主動(dòng)脈巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中隨年齡增長(zhǎng)而減少。老年人（平均年齡72歲）的頸動(dòng)脈斑塊中泛素水平的增加和蛋白酶體活性的減弱進(jìn)一步表明了與年齡有關(guān)的蛋白穩(wěn)定的喪失。同樣，老年大鼠主動(dòng)脈的HSP70的基礎(chǔ)表達(dá)水平和應(yīng)激誘導(dǎo)的激活減少，有報(bào)道表明來(lái)自老年小鼠和年齡大于50歲的人類的主動(dòng)脈組織大多數(shù)都積累了medin淀粉樣蛋白的聚集物。值得注意的是，血管medin聚集物與老年小鼠的腦血管功能障礙和血管性癡呆或阿爾茨海默病患者的認(rèn)知能力下降有關(guān)。
實(shí)驗(yàn)研究揭示了蛋白質(zhì)不穩(wěn)定與心血管衰老中的因果關(guān)系，在這些研究中，通過(guò)誘導(dǎo)（或防止）心血管系統(tǒng)中蛋白穩(wěn)態(tài)的失調(diào)來(lái)加重（或延遲）心血管的衰老（表1）。例如，能夠與錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)結(jié)合以防止其聚集的分子伴侶和小型HSP αB-結(jié)晶素(CryAB)發(fā)生錯(cuò)義突變，導(dǎo)致年輕小鼠的肌腱線蛋白錯(cuò)誤定位、蛋白質(zhì)聚集，心臟重塑和心臟衰竭，再現(xiàn)了人類肌腱線蛋白相關(guān)的心肌病。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，心臟肌腱線蛋白的積累發(fā)生在早衰的Lmna-/-小鼠身上，從而損害了心臟傳導(dǎo)，導(dǎo)致進(jìn)行性擴(kuò)張型心肌病，這可以通過(guò)心臟特異性過(guò)表達(dá)Cryab或在體外通過(guò)SUMO結(jié)合酶UBC9誘導(dǎo)激活UPS而得到治療。另一個(gè)心臟蛋白毒性的例子是小鼠表達(dá)心臟特異性基因，其編碼具有83個(gè)谷氨酰胺重復(fù)序列的易聚集蛋白（PQ83），導(dǎo)致心臟功能障礙和擴(kuò)張，隨后導(dǎo)致死亡。同樣，敲除E2泛素結(jié)合酶會(huì)損害UPS，導(dǎo)致果蠅的心臟過(guò)早老化和功能障礙。相比之下，使用替普瑞酮對(duì)HSP70進(jìn)行藥物誘導(dǎo)，可以減少心肌蛋白的聚集，改善Cryab突變型小鼠的心臟功能和生存能力。替普瑞酮還能改善野生型大鼠心臟缺血再灌注損傷的功能恢復(fù)。同樣，在主要影響男性的晚發(fā)性淀粉樣心肌病患者中，使用模擬分子伴侶的藥物Tafamidis可以提高生活質(zhì)量，減少主要影響男性的遲發(fā)型淀粉樣心肌病患者的心血管住院率和死亡率。在血管中，阻斷LAMP2A缺陷小鼠的CMA會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，因?yàn)樗龠M(jìn)血脂異常、血管平滑肌細(xì)胞去分化和促炎性巨噬細(xì)胞表型的表達(dá)。相反，在過(guò)量表達(dá)人LAMP2A的小鼠中，CMA的系統(tǒng)性激活減輕了動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度。在老年小鼠中，淀粉樣蛋白的前體Lactadherin（也叫乳脂球-Egf因子8，由Mfge8編碼）表達(dá)水平降低可以逆轉(zhuǎn)與年齡有關(guān)的腦血管功能障礙。值得注意的是，卡路里限制對(duì)減緩心血管衰老的有利影響也與改善蛋白質(zhì)穩(wěn)定有關(guān)，這一點(diǎn)在嚙齒動(dòng)物和人類的心臟和骨骼肌中已被報(bào)道，與HSP70和幾個(gè)參與蛋白質(zhì)折疊基因的上調(diào)有關(guān)。綜上所述，蛋白穩(wěn)態(tài)失調(diào)與年齡相關(guān)的心血管衰退有關(guān)，并表明維持蛋白穩(wěn)態(tài)的遺傳、飲食或藥物策略可以延緩心血管的衰老（表2）。
圖2 心血管衰老的標(biāo)志
心血管系統(tǒng)衰老的8個(gè)擬議標(biāo)志及其假定的層次結(jié)構(gòu)。主要的“標(biāo)志”"隨著年齡的增長(zhǎng)而逐步推進(jìn)，是基因組、表觀基因組、蛋白質(zhì)組和細(xì)胞器退化的基礎(chǔ)。“對(duì)抗性"標(biāo)志反映了對(duì)損害的（不良）適應(yīng)性反應(yīng)，而綜合標(biāo)志最終導(dǎo)致了心血管疾病的表現(xiàn)。
圖 3 人類心臟亞精胺水平隨年齡下降的情況
調(diào)節(jié)許多細(xì)胞過(guò)程的心臟亞精胺的濃度隨著年齡的增長(zhǎng)而下降。在人類捐獻(xiàn)者的左心室樣本和切除的男性和女性的衰竭心臟（n = 35）中測(cè)量了亞精胺的濃度。標(biāo)明了皮爾遜相關(guān)系數(shù)（r）和P值，以及相應(yīng)的線性回歸線（實(shí)線）和95%置信區(qū)間（虛線）。涉及這些樣本的程序得到了格拉茨醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并按照《赫爾辛基宣言》中概述的原則進(jìn)行。
基因組不穩(wěn)定性是不同器官和不同物種衰老的共同特征，但不同組織之間突變的積累速度有很大的不同。在心血管系統(tǒng)中，與年齡有關(guān)的突變似乎主要取決于組織和環(huán)境。小鼠心臟顯示基因組和轉(zhuǎn)錄組在2歲之前穩(wěn)定，之后心臟功能和結(jié)構(gòu)的衰退在細(xì)胞（框2）和整個(gè)器官（框1）層面上變得很明顯。轉(zhuǎn)基因（LacZ）小鼠中，特別是在老齡小鼠（33個(gè)月），出現(xiàn)以基因組重排形式導(dǎo)致的心臟突變，但基因組重排可能不是心臟發(fā)生基因組突變的原因，而是心臟衰老的其他特征的結(jié)果。因此，與其他有增殖能力的器官（如肝臟和小腸）不同，心臟可能對(duì)與年齡有關(guān)的DNA突變包容度更高。沿著類似的思路，衰老的人類和小鼠心臟的染色體是否在出生后的早期生命階段發(fā)生端粒縮短的爭(zhēng)議越來(lái)越大。事實(shí)上，盡管遺傳誘導(dǎo)的端?？s短會(huì)加速小鼠心臟衰老(表1)，而端粒延長(zhǎng)會(huì)降低小鼠的心血管?險(xiǎn)，但在人類中與端?？s短相關(guān)的心臟疾病似乎與年齡無(wú)關(guān)。
表 1 遺傳增強(qiáng)的嚙齒類動(dòng)物的心血管衰老標(biāo)志
ACE8/8，心臟特異性Ace過(guò)表達(dá)小鼠；TGR(mREN2)27，表達(dá)小鼠Ren2的轉(zhuǎn)基因大鼠；VSMC，血管平滑肌細(xì)胞。
DNA穩(wěn)定性和血管衰老之間的關(guān)系爭(zhēng)議較少，衰老似乎在血管內(nèi)皮細(xì)胞中比在平滑肌細(xì)胞中造成更大的DNA損傷和端粒功能障礙。人類動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中也有DNA損傷的報(bào)道。此外，血管平滑肌細(xì)胞DNA損傷的小鼠顯示出較低的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性，但這對(duì)斑塊大小的影響可忽略不計(jì)。此外，在人類和小鼠的研究中，DNA損傷與頸動(dòng)脈和腦動(dòng)脈加速衰老有關(guān)，端粒損耗和細(xì)胞衰老是這一現(xiàn)象的潛在機(jī)制。在突變體小鼠中對(duì)DNA完整性的破壞也誘發(fā)了血管衰老相關(guān)的表型。例如，Ercc1Δ/-小鼠的核苷酸切除修復(fù)缺陷導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，血管僵硬度增加，年輕小鼠（8-16周）血壓升高。當(dāng)Ercc1的突變局限于血管內(nèi)皮細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞時(shí)，這種表型被部分重現(xiàn)。同樣，紡錘體組裝檢查點(diǎn)蛋白BUBR1（也稱為有絲分裂檢查點(diǎn)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶BUB1β）表達(dá)水平低的突變小鼠在3-5個(gè)月大時(shí)，動(dòng)脈僵硬度增加，動(dòng)脈彈性降低，血管舒縮功能受損。值得注意的是，野生型老年小鼠的主動(dòng)脈BUBR1表達(dá)量很低。目前仍需要進(jìn)行全面和系統(tǒng)的基因組分析，以評(píng)估自然衰老小鼠和人類生命過(guò)程中的血管DNA損傷，以證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)的相關(guān)性。這些研究也將有助于確定基因組不穩(wěn)定在血管衰老中的確切作用，因?yàn)檩椛湔T導(dǎo)的DNA損傷的遺傳模型既顯示了系統(tǒng)性的異常，也顯示了可能促進(jìn)血管功能障礙的其他機(jī)制，而與DNA完整性無(wú)關(guān)。
值得注意的是，對(duì)心血管系統(tǒng)影響最大的年齡相關(guān)突變并不發(fā)生在心臟或血管中，而是在血液和骨髓中。根據(jù)檢測(cè)閾值的不同，估計(jì)有10-40%的70-79歲的人的外周血細(xì)胞中攜帶體細(xì)胞突變。這些人的外周血細(xì)胞中有相當(dāng)大的比例（平均約20%）可能來(lái)自一個(gè)單一的突變干細(xì)胞。這些突變的攜帶者有患血液學(xué)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，但他們大多數(shù)是老年人，其他一部分是健康人。因此，人們創(chuàng)造了"不確定潛能的克隆性造血"（Clonal haematopoiesis of indeterminate potential, CHIP；即在沒(méi)有重大血液學(xué)異常的人的血液中存在體細(xì)胞突變）一詞來(lái)描述這種情況。CHIP體細(xì)胞突變中的關(guān)鍵是那些影響編碼轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)器DNA（胞嘧啶-5）-甲基轉(zhuǎn)移酶3A（DNMT3A）、甲基胞嘧啶二氧酶TET2（TET2）、多瘤組蛋白ASXL1（ASXL1）和酪氨酸-蛋白激酶JAK2（JAK2）的基因。流行病學(xué)研究顯示，這些突變的攜帶者患冠心病、冠狀動(dòng)脈鈣化、心肌梗塞和缺血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加。事實(shí)上，與CHIP相關(guān)的心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)與傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素，包括高血壓、吸煙和血漿總膽固醇水平升高所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)相似。此外，越來(lái)越多的證據(jù)表明，中心性肥胖和代謝綜合征相關(guān)的心血管風(fēng)險(xiǎn)與骨髓造血功能增強(qiáng)和循環(huán)白細(xì)胞數(shù)量高，可能會(huì)加劇CHIP以及免疫細(xì)胞在心臟和血管中的積聚，從而助長(zhǎng)慢性炎癥。
實(shí)驗(yàn)研究表明，CHIP體細(xì)胞突變?cè)谛∈竽Ｐ椭写龠M(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、病理性心臟重塑和功能障礙以及心力衰竭。從機(jī)制上講，CHIP對(duì)心血管的不利影響與炎癥有關(guān)，因?yàn)镃HIP體細(xì)胞突變的人類和小鼠攜帶者的免疫細(xì)胞都有促炎癥的表型。相比之下，在沒(méi)有IL-6信號(hào)的情況下，CHIP患者幾乎沒(méi)有心血管風(fēng)險(xiǎn)，而抑制NACHT、LRR和含PYD結(jié)構(gòu)域蛋白3（NLRP3）炎性體-IL-1β軸可防止骨髓Tet2缺陷的小鼠出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化和心臟功能障礙。值得注意的是，TET2在老年小鼠和人類骨髓細(xì)胞中的水平下降，加劇了促炎性腫瘤壞死因子（TNF）的信號(hào)傳導(dǎo)，但Tet2-/-小鼠沒(méi)有顯示出心臟加速衰老的跡象。這些小鼠在7-10個(gè)月時(shí)自發(fā)地出現(xiàn)一種和人類的肺動(dòng)脈高壓相似的表型，在用針對(duì)IL-1β的抗體進(jìn)行抗炎治療后，這種表型會(huì)消退。
綜上所述，CHIP的體細(xì)胞突變可能導(dǎo)致了與年齡相關(guān)的心血管健康惡化。靶向這些突變的克隆或其下游的促炎癥信號(hào)以減弱老年人殘留的心血管風(fēng)險(xiǎn)，可能是一個(gè)有效的策略（在標(biāo)志8進(jìn)一步討論）。然而，心血管細(xì)胞的基因組不穩(wěn)定性是否能構(gòu)成延緩衰老的干預(yù)靶標(biāo)尚未明確。
表 2 延長(zhǎng)心血管健康壽命的靶向衰老標(biāo)志的干預(yù)措施
ACE，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶；HDAC，組蛋白去乙?；?；HFrEF，射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭；IGF1R，胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體；KLF4, Krüppel-like因子4；LAMP2A，溶酶體相關(guān)膜糖蛋白2A；MCAT，線粒體靶向過(guò)氧化氫酶；Mfge8 C2, Mfge8的C2結(jié)構(gòu)域；PI3K，磷脂酰肌醇3-激酶；SIRT1, sirtuin 1；VEGF，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；VSMC，血管平滑肌細(xì)胞。
框2 心血管系統(tǒng)細(xì)胞組成中與年齡有關(guān)的改變
各種技術(shù)已經(jīng)被用來(lái)辨別不同器官和組織的細(xì)胞組成隨著年齡的增長(zhǎng)的變化（圖1）。其中單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)作為被廣泛認(rèn)為最先進(jìn)的技術(shù)之一，已經(jīng)揭示了衰老的心血管系統(tǒng)的細(xì)胞組成的變化。例如，對(duì)不同年齡段的心臟樣本進(jìn)行的單核RNA測(cè)序分析顯示，在老年人的心臟中，髓系細(xì)胞更多，心肌細(xì)胞更少，至少在數(shù)量上是如此。在小鼠中，心臟和主動(dòng)脈的單細(xì)胞RNA測(cè)序顯示，隨著年齡的增長(zhǎng)，心肌細(xì)胞的數(shù)量也有類似的下降，同時(shí)白細(xì)胞的總數(shù)也有增加。令人驚訝的是，盡管老年心血管系統(tǒng)的纖維化和硬化加劇（框1），但人類心臟的成纖維細(xì)胞比例沒(méi)有隨年齡增長(zhǎng)而增加，而小鼠的心血管成纖維細(xì)胞比例則隨著年齡增長(zhǎng)而下降。這一結(jié)果表明，衰老不僅可能損害正常的成纖維細(xì)胞功能，還可能降低它們的再生潛力，這可能也解釋了清除衰老成纖維細(xì)胞的負(fù)面作用。無(wú)論如何，必須注意的是，由于細(xì)胞分離、檢測(cè)和鑒定的各種策略，單細(xì)胞數(shù)據(jù)受到技術(shù)局限，這些因素應(yīng)謹(jǐn)慎考慮。進(jìn)一步的研究與更大的樣本量以及未來(lái)的概念和技術(shù)進(jìn)步對(duì)提高我們對(duì)心血管系統(tǒng)的細(xì)胞組成和年齡相關(guān)變化的理解是有必要的。
除了DNA突變的影響，心血管系統(tǒng)中的基因表達(dá)水平還受到多種表觀遺傳因素的影響，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA（ncRNAs）。這些表觀遺傳改變集中在與衰老相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄變化上，這些變化與病理過(guò)程有關(guān)，如蛋白穩(wěn)態(tài)的喪失、線粒體功能障礙和炎癥。即使基因組不穩(wěn)定性導(dǎo)致心血管衰老存在爭(zhēng)議（參見(jiàn)標(biāo)志 3），年齡增長(zhǎng)也會(huì)導(dǎo)致基因表達(dá)出現(xiàn)明顯異質(zhì)性，這表明表觀遺傳改變可能與心血管衰老有關(guān)。
自發(fā)現(xiàn)以來(lái)，ncRNAs已成為心血管醫(yī)學(xué)中高度相關(guān)的表觀遺傳因子。事實(shí)上，各種各樣的ncRNAs亞家族，包括環(huán)狀RNAs、微RNAs（miRNAs）和長(zhǎng)鏈非編碼RNAs（lncRNAs），都與衰老和自噬功能障礙有關(guān)，這些都是心血管衰老的標(biāo)志。例如，circFOXO3，一種由編碼叉頭蛋白O3轉(zhuǎn)錄因子(Foxo3或FOXO3)的基因生成的環(huán)狀RNA，在老年小鼠和人類的心臟中高表達(dá)。在阿霉素誘導(dǎo)的心肌病小鼠模型中，編碼circFOXO3的質(zhì)粒會(huì)加速心臟衰老并加劇心肌收縮功能的惡化，而靶向內(nèi)源性circFOXO3的小干擾RNA具有類似選擇性消除衰老細(xì)胞藥物功能，對(duì)心臟起到保護(hù)作用。
一些miRNAs的心臟表達(dá)譜隨年齡的變化而改變。miRNA-34a在老齡小鼠和人類的心肌中高度表達(dá)，加劇了衰老和DNA損傷。相比之下，miRNA-34a敲除的小鼠心臟衰老相關(guān)表型恢復(fù)，其特征是心肌細(xì)胞肥大和凋亡減少以及心臟功能改善。值得注意的是，miRNA-34a在老年小鼠主動(dòng)脈中也上調(diào)了，在體外抑制miRNA-34a可以延緩血管平滑肌細(xì)胞的衰老，同時(shí)在活體中改善冠狀動(dòng)脈阻塞的心臟恢復(fù)能力。miRNA-34a基因敲除小鼠也減少了毒性劑量維生素D誘導(dǎo)的血管鈣化。小鼠和人類的miRNA-22心臟表達(dá)水平也有年齡依賴性的增加，這是一種具有促肥厚和自噬抑制作用的ncRNA。與此相一致的是在體外抑制miRNA-22能夠促進(jìn)心肌細(xì)胞自噬，而在體內(nèi)能夠減少心肌梗死后結(jié)構(gòu)和功能的衰退，特別是在老年小鼠中。
盡管lncRNAs是重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子還是轉(zhuǎn)錄噪聲的一種表現(xiàn)仍存在爭(zhēng)議，但lncRNA Sarrah在老年小鼠心臟和缺血性心肌病及射血分?jǐn)?shù)保留性心衰（Heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）的嚙齒動(dòng)物模型中下調(diào)。相反，在年輕小鼠中Sarrah過(guò)表達(dá)可改善心肌細(xì)胞存活、內(nèi)皮細(xì)胞增殖和心肌缺血后功能恢復(fù)。Sarrah過(guò)表達(dá)也能減少老齡小鼠的心肌細(xì)胞凋亡；然而，這種效果是否對(duì)老年心臟或脈管系統(tǒng)提供保護(hù)仍有待確定。
組蛋白翻譯后修飾在表觀遺傳調(diào)控中具有重要作用。例如，組蛋白賴氨酸殘基的乙?；ㄟ^(guò)改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄活性。在這方面，心臟和血管NAD+依賴的蛋白去乙?；窼irtuin1 (SIRT1)的表達(dá)水平隨著小鼠和人類心臟衰竭而下降。重要的是，SIRT1表達(dá)的適度恢復(fù)可以延緩心臟衰老，這可以通過(guò)增強(qiáng)心臟應(yīng)激抵抗、減少衰老標(biāo)志物和年齡依賴性不良心肌重構(gòu)來(lái)證明。類似地，在內(nèi)皮細(xì)胞中特異性過(guò)表達(dá)Sirt1的轉(zhuǎn)基因小鼠可以減少衰老引起的血管舒張反應(yīng)下降。相反，編碼另一種核組蛋白去乙?；傅?em>Sirt6全身或內(nèi)皮特異性敲除會(huì)導(dǎo)致早發(fā)性血管功能障礙，而血管平滑肌細(xì)胞中SIRT6表達(dá)的減少與小鼠慢性腎病和人類的血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。SIRT6缺陷小鼠也會(huì)出現(xiàn)早衰型心臟表型，表現(xiàn)為心肌肥厚和退行性改變，而SIRT6過(guò)表達(dá)可防止橫主動(dòng)脈縮窄或異丙腎上腺素輸注引起的病狀心肌肥厚發(fā)生。
基因編碼組蛋白去乙?；?Histone deacetylase, HDAC)家族成員HDAC1，HDAC2, HDAC3, HDAC5, HDAC7或HDAC9揭示了組蛋白(去乙酰化)在心肌細(xì)胞發(fā)育、成熟和生長(zhǎng)中的重要性。藥理抑制HDACs可改善老年小鼠和貓科動(dòng)物舒張功能不全(心臟衰老的關(guān)鍵標(biāo)志) 模型的早期癥狀。然而，需要進(jìn)一步確定組蛋白乙酰化改變是否以及在何種程度上介導(dǎo)了泛HDAC抑制劑對(duì)心臟的益處。這個(gè)問(wèn)題尤其重要，因?yàn)橐呀?jīng)在心血管穩(wěn)態(tài)和病理中揭示了各種HDAC亞型表達(dá)增加或減少的作用，這些作用有時(shí)是相反的。例如，HDAC6缺陷小鼠，降低了對(duì)肺動(dòng)脈高壓和應(yīng)激性收縮功能障礙的易感性，表現(xiàn)出舒張功能障礙的早發(fā)性，并隨著年齡的增長(zhǎng)而逐步加重。同樣，在相關(guān)小鼠模型中，敲除Hdac9可以防止血管鈣化，但會(huì)加重病理性肥大。因此，以細(xì)胞類型特異性的方式選擇性靶向HDAC亞型，可能是減少不良和脫靶效應(yīng)的有效策略。
大量研究表明，至少在幼兒時(shí)期，組蛋白甲基化在心臟穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。在臨床前實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，靶向組蛋白甲基化已經(jīng)被認(rèn)為是治療動(dòng)脈粥樣硬化和肥厚性心肌病的潛在治療方法。盡管如此，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定心血管系統(tǒng)在衰老中是否存在發(fā)生變化的且可靶向的組蛋白甲基化。
盡管DNA甲基化模式被越來(lái)越多地用于評(píng)估心血管衰老的速率，但DNA甲基化改變對(duì)心血管疾病的影響仍存在爭(zhēng)議。例如，盡管衰老后心臟DNA甲基化發(fā)生了改變，但與血液和其它組織相比，人類心臟樣本DNA甲基化的測(cè)量結(jié)果將實(shí)際年齡低估了10歲。這一發(fā)現(xiàn)表明，人類心臟可能對(duì)與衰老相關(guān)的DNA甲基化改變具有抵抗力。相比之下，參與DNA甲基化維持的DNA(胞嘧啶-5)-甲基轉(zhuǎn)移酶1 (DNMT1）在心臟中的表達(dá)水平呈年齡依賴性下降。然而，在12月齡之前，成年小鼠心臟中敲除Dnmt1并沒(méi)有導(dǎo)致任何明顯的不良后果，并且在心臟毒性模型中意外地產(chǎn)生了心臟保護(hù)作用。其他DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的作用，如DNMT3A和DNMT3B，它們是DNA從頭甲基化所必需的，也仍然存在爭(zhēng)議。盡管DNMT3A和DNMT3B的水平在心力衰竭的人群中上調(diào)，但來(lái)自條件型心肌細(xì)胞缺失DNMT3A和/或DNMT3B小鼠的研究顯示，DNMT3A和/或DNMT3B既沒(méi)有有害表型，也沒(méi)有誘導(dǎo)嚴(yán)重的心肌病。盡管已知胚胎期DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的敲除會(huì)導(dǎo)致心臟異常和其他發(fā)育缺陷引起的過(guò)早死亡，但在成年期調(diào)節(jié)心臟DNA甲基化的作用目前尚不清楚，更何況在衰老之后的作用。
在血管DNA甲基化方面，在衰老和動(dòng)脈粥樣硬化血管中也有相反的觀察結(jié)果。盡管衰老與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，但衰老與整體血管DNA低甲基化相關(guān)，而動(dòng)脈粥樣硬化血管似乎表現(xiàn)為局部DNA高甲基化，動(dòng)脈粥樣硬化病變甚至可以通過(guò)藥物抑制DNMT1來(lái)減輕。因此，需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明血管DNA甲基化減少在自然衰老中的重要性和機(jī)制。
線粒體功能障礙是衰老和與衰老相關(guān)的慢性疾病的一個(gè)關(guān)鍵特征，特別是在嚴(yán)重依賴線粒體代謝和信號(hào)傳導(dǎo)的心血管系統(tǒng)中。它們除了在心肌能量學(xué)中的功能外，線粒體還在細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)、氧化還原平衡、合成代謝和分解代謝反應(yīng)中起著作用，在心血管系統(tǒng)中幾乎所有細(xì)胞類型的炎癥和致死信號(hào)的啟動(dòng)中也起到至關(guān)重要的作用。因此，與衰老相關(guān)的線粒體功能障礙首先影響心血管系統(tǒng)。事實(shí)上，線粒體功能障礙可以說(shuō)是廣泛的心血管疾病中最關(guān)鍵的病因之一。
在心臟中，衰老與線粒體含量的大幅下降有關(guān)。此外，衰老的心臟線粒體結(jié)構(gòu)和功能受損，表現(xiàn)為直徑增加（腫脹）、基質(zhì)變形、嵴丟失和氧化磷酸化降低，這是由于線粒體呼吸鏈復(fù)合物（特別是復(fù)合物IV）活性和穩(wěn)定性降低。雖然這些異?？赡苤饕绊懤w維間線粒體（即位于肌原纖維之間的線粒體），但心臟也會(huì)代謝嚴(yán)重受損。因此，衰老的人類和小鼠心臟的特點(diǎn)是代謝調(diào)節(jié)能力有限，更多地依賴于糖酵解而不是脂肪酸氧化。
考慮到血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的線粒體生物發(fā)生受損，加上線粒體質(zhì)量降低和呼吸的減少，年老的血管中線粒體缺陷也很明顯。血管衰老還與線粒體活性氧產(chǎn)生的增加有關(guān)，降低一氧化氮的生物利用度，從而損害內(nèi)皮依賴性血管舒張。此外，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，NRF2)抗氧化活性的抑制使衰老的血管細(xì)胞特別容易受到ROS誘導(dǎo)的損傷。事實(shí)上，NRF2缺陷小鼠具有血管衰老加速的表型，同時(shí)對(duì)血管衰老和腦血管功能異常的易感性增加。線粒體ROS的過(guò)度產(chǎn)生可能會(huì)增加線粒體DNA (mtDNA)的突變和缺失率，甚至導(dǎo)致mtDNA的釋放，從而激活促炎信號(hào)通路。因此，ROS導(dǎo)致NF-κB的激活，而胞質(zhì)mtDNA觸發(fā)DNA傳感器循環(huán)GMP-AMP合成酶（cyclic GMP–AMP synthase，cGAS）和隨后的循環(huán)GMP-AMP干擾素基因受體刺激蛋白（STING）啟動(dòng)I型干擾素應(yīng)答。這些促炎途徑驅(qū)動(dòng)衰老相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙。支持這一假設(shè)的是，衰老的血管顯示出線粒體功能障礙和IL-6之間的正反饋回路，IL-6加劇了小鼠高脂血癥誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化。另一個(gè)解釋線粒體功能障礙的相關(guān)特征是關(guān)鍵代謝輔助因子水平的下降，特別是NAD+，這可能會(huì)導(dǎo)致心臟和血管衰老。
從機(jī)制上講，衰老伴隨的線粒體自噬缺失能夠引起的線粒體質(zhì)量控制降低，而這一現(xiàn)象可能解釋功能失調(diào)的細(xì)胞器積累和心血管穩(wěn)態(tài)的下降。支持這一觀點(diǎn)的是，線粒體絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶PINK1(也被稱為PTEN誘導(dǎo)假定激酶1)缺失的小鼠，由于線粒體自噬受損，功能障礙的線粒體隨衰老不斷積累，從而在早期出現(xiàn)心肌肥厚和收縮功能障礙等癥狀。同樣，心肌細(xì)胞中過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-α（PGC1A）的過(guò)表達(dá)增加了線粒體的生物合成，盡管在初期能夠改善心臟健康，但加速了心臟衰老和縮短了壽命。這些轉(zhuǎn)基因小鼠心臟衰老表型的加重，至少部分歸因于受損線粒體的積累，這是由于過(guò)載的線粒體吞噬機(jī)制對(duì)新產(chǎn)生的細(xì)胞器質(zhì)量控制能力下降。類似地，心肌細(xì)胞線粒體動(dòng)力學(xué)（即融合和分裂）的消除顯著地?fù)p害了線粒體吞噬功能，這與Mfn1-Mfn2-Drp1三敲除小鼠線粒體加速衰老和心臟衰老的早期跡象相一致。類似地，Prkaa敲除小鼠的內(nèi)皮細(xì)胞自噬缺陷與線粒體碎片和血管內(nèi)皮功能障礙相關(guān)，可以通過(guò)Atg7過(guò)表達(dá)或體內(nèi)給予mTOR依賴性自噬誘導(dǎo)物雷帕霉素來(lái)干預(yù)。相比之下，亞精胺對(duì)老年小鼠和大鼠心臟的保護(hù)作用與誘導(dǎo)線粒體吞噬從而改善線粒體結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)。
在小鼠模型中，線粒體穩(wěn)態(tài)的系統(tǒng)性破壞會(huì)導(dǎo)致心血管衰老。例如，在核編碼的聚合酶-γ催化亞基（Polga）敲入突變，會(huì)導(dǎo)致mtDNA聚合酶校對(duì)缺陷，并產(chǎn)生更多的mtDNA點(diǎn)突變和缺失，以及增加ROS的產(chǎn)生。這些mtDNA突變小鼠的壽命縮短，心肌衰老、纖維化、肥厚和擴(kuò)張加速，左心室收縮和舒張功能障礙。此外，這些小鼠表現(xiàn)出血管早期硬化、血管順應(yīng)性降低和動(dòng)脈粥樣硬化增加。值得注意的是，在mtDNA突變小鼠中過(guò)表達(dá)過(guò)氧化氫酶或補(bǔ)充線粒體靶向抗氧化劑SkQ1可延緩部分心血管衰老表型。線粒體缺陷導(dǎo)致心臟衰老的另一個(gè)例子是心肌細(xì)胞中缺乏丙酮酸載體亞基1或亞基2的小鼠會(huì)產(chǎn)生心臟肥大、異常收縮和過(guò)早死亡等現(xiàn)象。即使是在很大程度上依賴糖酵解而不是氧化磷酸化來(lái)產(chǎn)生能量的血管內(nèi)皮細(xì)胞，在呼吸鏈復(fù)合物或線粒體丙酮酸載體被藥物抑制后，也失去了對(duì)血管張力的體外控制。此外，條件性缺失線粒體肉堿O-棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶2，會(huì)在體內(nèi)破壞內(nèi)皮脂肪酸氧化，從而促進(jìn)瓣膜疾病并增加器官的血管通透性。因此，誘導(dǎo)線粒體功能障礙會(huì)加速心血管衰老，增加年輕時(shí)心血管疾病的易感性。
重要的是，旨在避免與衰老相關(guān)的線粒體功能障礙的干預(yù)措施已顯示出心血管保護(hù)和延緩衰老的作用。例如，通過(guò)E3泛素蛋白連接酶 parkin 的轉(zhuǎn)基因過(guò)表達(dá)在心肌細(xì)胞中誘導(dǎo)的線粒體自噬不僅維持了線粒體完整性和心臟功能，還減輕了老年小鼠的衰老和炎癥跡象。線粒體靶向抗氧化劑，如甲磺酸米醌 (MitoQ) 和SS-31 (Elamipretide)可使衰老小鼠和人的血管氧化應(yīng)激減輕，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞的血管舒張功能。與此類似，線粒體中抗氧化過(guò)氧化氫酶的過(guò)表達(dá)可以延緩心臟衰老，延長(zhǎng)小鼠的壽命。此外，過(guò)表達(dá)Twinkle mtDNA解旋酶能夠降低Apoe−/−小鼠mtDNA損傷，通過(guò)增加纖維帽厚度和減少壞死病灶的形成，改善線粒體功能和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。同樣，通過(guò)補(bǔ)充N(xiāo)AD+前體促進(jìn)線粒體氧化代謝，在體外對(duì)小鼠和人類細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用，并在體內(nèi)延緩心臟和血管衰老。因此，煙酰胺可抑制老年小鼠心肌肥厚和舒張功能不全。此外，在老年小鼠中，煙酰胺單核苷酸給藥可減少衰老誘發(fā)的血管和（大腦）微血管內(nèi)皮功能障礙，通過(guò)保持彈性蛋白含量和減少膠原積累避免動(dòng)脈硬化，并增加大腦和骨骼肌血流量，從而改善神經(jīng)血管耦合、認(rèn)知表現(xiàn)和運(yùn)動(dòng)耐力能力。通過(guò)抑制NAD+的酶消耗來(lái)恢復(fù)NAD+的水平，同時(shí)也恢復(fù)了一些心血管功能。總而言之，這些發(fā)現(xiàn)表明線粒體是在臨床前水平上預(yù)防或延緩心血管衰老的可行性措施，需要嘗試將這些發(fā)現(xiàn)實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。
細(xì)胞衰老通常被定義為細(xì)胞周期的永久停滯，導(dǎo)致復(fù)制能力不可逆的喪失以及特定細(xì)胞功能的降低和產(chǎn)生促炎特征。然而，衰老不僅適用于增殖細(xì)胞類型，例如內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，還可以影響心肌細(xì)胞。衰老是由多種內(nèi)部和外部應(yīng)激源誘導(dǎo)的，包括端?？s短、致癌信號(hào)、持續(xù)性DNA損傷、氧化和機(jī)械應(yīng)激、營(yíng)養(yǎng)失衡和線粒體功能障礙以及病毒或細(xì)菌感染。
衰老細(xì)胞分泌一系列促炎細(xì)胞因子和趨化因子、生長(zhǎng)因子和基質(zhì)蛋白酶——統(tǒng)稱為衰老相關(guān)分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype，SASP）——可以誘發(fā)其他非衰老細(xì)胞經(jīng)歷“繼發(fā)性”（也稱為“傳染性”或“旁分泌”）衰老。然而，由于缺乏特定的生物標(biāo)志物，對(duì)衰老細(xì)胞的識(shí)別具有挑戰(zhàn)性，特別是在體內(nèi)，并依賴于一系列參數(shù)，包括溶酶體衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶的活性和周期依賴性激酶抑制劑（如CDKN2A（p16）和CDKN1A（p21））的表達(dá)。值得注意的是，盡管細(xì)胞衰老是正常發(fā)育、傷口愈合和防止腫瘤轉(zhuǎn)化所必需的，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，不受控制的衰老細(xì)胞積累，如果不能被免疫細(xì)胞充分消除，可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)體衰老和相關(guān)的慢性疾病。事實(shí)上，細(xì)胞衰老與多種衰老伴隨的心血管疾病有關(guān)，包括動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心肌病和HFpEF。衰老細(xì)胞的積累已被證明會(huì)降低衰老骨骼肌的再生潛力，但這一過(guò)程是否也發(fā)生在心肌仍有待證實(shí)。
由于它們的解剖位置，血管內(nèi)皮細(xì)胞（包括大腦微循環(huán)中的細(xì)胞）直接暴露于能夠誘導(dǎo)衰老的刺激之下（包括生化和血液動(dòng)力學(xué)因素）。與正常內(nèi)皮細(xì)胞相比，衰老的內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)出異常的形態(tài)和增大，以及與基底膜的粘附增加和與血流方向?qū)R的能力降低。在功能上，衰老的內(nèi)皮細(xì)胞與衰老引起的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙以及血腦屏障完整性的喪失有關(guān)。同樣，衰老的心肌細(xì)胞具有適應(yīng)不良的表型，包括肥大和促纖維化信號(hào)傳導(dǎo)，這可能導(dǎo)致心臟衰老的典型特征如心肌壁增厚和僵硬（框1）。端粒長(zhǎng)度的減少與過(guò)度的細(xì)胞周期不能解釋心肌細(xì)胞衰老；然而，線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)不縮短的端粒損傷。由于它們?cè)趥谟现械淖饔茫ダ系某衫w維細(xì)胞限制了小鼠橫向主動(dòng)脈縮窄模型中的心肌纖維化。然而，尚不清楚這一現(xiàn)象是否也與衰老引起的心肌纖維化相關(guān)，并且不同細(xì)胞的衰老對(duì)心血管生理功能的有益或有害影響可能具有背景依賴性。事實(shí)上，特定的衰老細(xì)胞亞型可能在更普遍的情況下發(fā)揮不同的生理作用（例如，傷口愈合、抑制無(wú)菌炎癥和維持肝臟血液組織屏障），它們的消除可能導(dǎo)致不可預(yù)期的結(jié)果。
然而，在自然衰老的小鼠中，衰老細(xì)胞的全身清除可以延緩衰老并延長(zhǎng)壽命。在這些動(dòng)物的心血管系統(tǒng)中，衰老細(xì)胞的遺傳或藥理學(xué)消除減弱了心肌肥大和纖維化并維持了心臟功能。在β-腎上腺素刺激下，清除表達(dá)p16Ink4a的細(xì)胞可改善心臟應(yīng)激抵抗并減弱心肌重構(gòu)。類似地，通過(guò)改善內(nèi)皮依賴性血管舒張，長(zhǎng)期清除衰老細(xì)胞治療可以延緩血管衰老，并改善神經(jīng)血管耦合和認(rèn)知功能。相反，端粒脫帽或端?？s短引起的加速衰老導(dǎo)致早發(fā)性心血管衰老表型，其特征為心肌過(guò)早肥大、纖維化、舒張功能障礙以及血管氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙和血壓升高。這一發(fā)現(xiàn)可能也與人群相關(guān)，因?yàn)樵诰米睦夏耆酥?，衰老生物?biāo)志物的血管表達(dá)增加與血管內(nèi)皮功能障礙相關(guān)性較高。此外，心糖苷的作用可能部分歸因于其清除衰老細(xì)胞的能力。
綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明，在心血管系統(tǒng)中分泌和代謝活躍的衰老細(xì)胞的積累可能會(huì)影響心血管衰老的各個(gè)方面。因此，靶向衰老細(xì)胞可能是延緩年齡依賴性心血管健康衰退的一種有效方法。
標(biāo)志7：失調(diào)的神經(jīng)激素信號(hào)
全身和局部神經(jīng)激素信號(hào)傳導(dǎo)的主要組成部分，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) (Renin–angiotensin–aldosterone system，RAAS)、β-腎上腺素能信號(hào)傳導(dǎo)和胰島素-IGF1 信號(hào)傳導(dǎo)，在衰老過(guò)程中長(zhǎng)期激活，從而導(dǎo)致心血管系統(tǒng)失調(diào)。
RAAS的激活與衰老伴隨的心血管疾病密切相關(guān)，包括高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、房顫和心力衰竭。因此，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑對(duì)RAAS的阻斷被廣泛應(yīng)用于心血管疾病的治療（表2）。飲食限制對(duì)心血管和腎臟風(fēng)險(xiǎn)的有益影響也與RAAS活性的抑制和血清血管緊張素II（經(jīng)典RAAS的主要效應(yīng)肽）水平降低有關(guān)。
盡管心肌在最初能夠適應(yīng)RAAS，但RAAS的激活會(huì)逐漸通過(guò)各種機(jī)制對(duì)心血管產(chǎn)生不良影響，包括鈉穩(wěn)態(tài)受損、血管張力和血容量調(diào)節(jié)失調(diào)、細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖異常、氧化應(yīng)激、心血管系統(tǒng)的炎癥和纖維化。在衰老但仍健康的小鼠中，已檢測(cè)到腎素和血管緊張素II水平隨年齡而增加。血管緊張素II mRNA和蛋白水平的表達(dá)也在老齡小鼠的心臟和血管系統(tǒng)中局部增加。血管緊張素II水平的升高伴隨著血管中ACE、IV型膠原、纖維連接蛋白和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (TGFβ)表達(dá)的增加，以及低劑量血管緊張素II引起的高血壓風(fēng)險(xiǎn)。
這些研究表明RAAS過(guò)度激活與衰老相關(guān)，與其他心血管疾病不同，血管緊張素II對(duì)機(jī)體衰老相關(guān)途徑（包括mTOR、sirtuin、klotho和5'-Amp激活的蛋白激酶信號(hào)）的影響，進(jìn)一步支持了這一觀點(diǎn)，表明RAAS激活可能促進(jìn)心血管衰老。因此，在小鼠模型中，編碼血管緊張素II受體1A型（AT1A; Agtr1a）的功能獲得性突變會(huì)引起心肌纖維化和舒張功能不全，并伴有中度高血壓。當(dāng)RAAS主要在腎外組織被激活時(shí)，也會(huì)引起年輕大鼠高血壓、心肌肥厚、心肌纖維化和舒張功能障礙等現(xiàn)象產(chǎn)生。此外，在小鼠中，鹽皮質(zhì)激素受體阻滯可以改善舒張功能障礙，并不會(huì)引起外周收縮壓變化。進(jìn)一步支持RAAS局部效應(yīng)的是，在小鼠中，特別是在心臟中，ACE或血管緊張素II過(guò)表達(dá)后，盡管血壓和腎功能接近正常，但仍可觸發(fā)心房擴(kuò)張、心律失常和心源性猝死。相反，通過(guò)藥理或遺傳學(xué)抑制RAAS信號(hào)可干預(yù)衰老引起的心血管改變。例如，血管緊張素II的抑制和AT1A失活可以延緩心血管衰退的發(fā)生，提高小鼠和大鼠的存活率。長(zhǎng)期服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑依那普利可減輕老年正常血壓小鼠的心血管重構(gòu)、炎癥和心衰。同樣，血管平滑肌細(xì)胞中缺乏鹽皮質(zhì)激素受體的衰老小鼠沒(méi)有發(fā)生心肌增厚，并改善了血管張力的調(diào)節(jié)。值得注意的是，由血管緊張素II介導(dǎo)的經(jīng)典RAAS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)被非典型RAAS多肽（包括血管緊張素(1-7)、血管緊張素(1-9)和Alamandine及其受體）所抵消，這些多肽對(duì)心血管疾病具有保護(hù)作用。因此，盡管臨床廣泛使用RAAS抑制劑，但RAAS對(duì)心血管衰老的確切作用尚未完全闡明。
衰老與血液中兒茶酚胺水平的增加有關(guān)，這會(huì)導(dǎo)致心臟β-腎上腺素受體的慢性刺激和隨后的失活，心臟神經(jīng)元的年齡依賴性磨損加劇了這種情況。事實(shí)上，人類和嚙齒類動(dòng)物中的老年個(gè)體都有心臟自主調(diào)節(jié)受損的情況，即β-腎上腺素脫敏，同時(shí)伴有心力儲(chǔ)備減少和心力不耐受。同樣，血液中的高濃度兒茶酚胺，β-腎上腺素反應(yīng)性降低，以及對(duì)腎上腺素響應(yīng)的普遍敏感性降低，都是人心力衰竭的典型癥狀。在這種情況下，β-腎上腺素信號(hào)的抑制可能被視為一種代償機(jī)制，通過(guò)這種機(jī)制，心臟避免對(duì)高水平兒茶酚胺的過(guò)度反應(yīng)。為了支持這一觀點(diǎn)，在小鼠中過(guò)表達(dá)β-腎上腺素受體來(lái)激活β-腎上腺素信號(hào)可以在最初階段改善心臟收縮力，但最終會(huì)加速心臟肥大和纖維化，導(dǎo)致致命的心臟代償失調(diào)。相比之下，一些臨床研究已經(jīng)證明β受體阻滯劑可以改善心力衰竭患者的預(yù)后，降低射血分?jǐn)?shù)（表2），它們還可以減緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。
有趣的是，β受體阻滯劑會(huì)改善而不是加劇機(jī)體內(nèi)受損的β-腎上腺素信號(hào)，進(jìn)而改善健康年老大鼠的心臟肌力儲(chǔ)備。用各種β受體阻滯劑治療也延長(zhǎng)了小鼠的壽命中位數(shù)。同樣，通過(guò)在小鼠中敲除Adcy5基因（AC5; 一種催化ATP合成cAMP的關(guān)鍵酶）使β-腎上腺素信號(hào)失活，可以防止與衰老相關(guān)的心臟肥大、收縮功能障礙、細(xì)胞凋亡和纖維化，從而延長(zhǎng)壽命。Adcy5基因敲除的有益作用部分歸因于超氧化物歧化酶的上調(diào)，超氧化物歧化酶通過(guò)減少線粒體ROS的產(chǎn)生來(lái)防止氧化應(yīng)激。新出現(xiàn)的證據(jù)還表明，myc盒依賴相互作用蛋白1（也稱為橋接整合子1 (BIN1)或Amphiphysin II）的上調(diào)可能導(dǎo)致心臟Ca2+通道的再循環(huán)和運(yùn)輸受損，進(jìn)一步導(dǎo)致衰老過(guò)程中β-腎上腺素信號(hào)紊亂。與之對(duì)應(yīng)的是，通過(guò)測(cè)量離體心肌細(xì)胞的鈣通量發(fā)現(xiàn)Bin1的敲低改善了老年小鼠中心臟β-腎上腺素反應(yīng)性。然而，抑制BIN1是否能恢復(fù)體內(nèi)的肌力儲(chǔ)備，并能否進(jìn)一步靶向改善在不耐受β-阻斷劑或β-阻斷劑沒(méi)有療效的患者中與年齡相關(guān)的β-腎上腺素能信號(hào)紊亂尚不清楚。從本質(zhì)上講，β-腎上腺素信號(hào)調(diào)控仍然是老年人心血管風(fēng)險(xiǎn)管理的主要目標(biāo)。
盡管生長(zhǎng)激素和IGF1水平隨著年齡的增長(zhǎng)而自然下降，但導(dǎo)致IGF1信號(hào)減少的突變與物種壽命延長(zhǎng)有關(guān)。在這方面，IGF1信號(hào)對(duì)心臟健康的影響似乎是具有雙重效應(yīng)并且具有年齡依賴性。在心肌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)IGF1受體（IGF1R）的年輕小鼠可以改善心臟功能和結(jié)構(gòu)，而過(guò)表達(dá)心臟IGF1或IGF1R的老年小鼠則會(huì)加劇心臟衰老、過(guò)早心力衰竭和壽命縮短。在機(jī)制上，Igf1r過(guò)表達(dá)小鼠的心臟健康跨度縮短可歸因于線粒體功能障礙相關(guān)的自噬功能障礙、氧化代謝減少和心肌生物能量受損。相比之下，心臟IGF1R的表達(dá)隨著年齡的增長(zhǎng)而自發(fā)增加，在小鼠中，IGF1R的基因敲除降低了與年齡相關(guān)的心臟肥大、纖維化和促炎細(xì)胞因子的水平。用IGF1R單克隆抗體治療野生型小鼠可改善年齡依賴性心功能障礙并延長(zhǎng)壽命，盡管僅適用于雌性動(dòng)物。也就是說(shuō)，在表達(dá)磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K；也被稱為磷酸肌肽3-激酶）的顯性陰性p110α亞型的雄性小鼠中抑制心臟IGF1R信號(hào)傳導(dǎo)可以延長(zhǎng)最大壽命，減輕年齡相關(guān)的心臟衰退，盡管這會(huì)在生命早期延緩心臟生長(zhǎng)。同樣，用Alpelisib（一種PI3K的小分子抑制劑）處理的小鼠，盡管這對(duì)骨密度和血糖控制有不利影響，但在雄性動(dòng)物中延長(zhǎng)了壽命中位數(shù)和最長(zhǎng)壽命，在雌性動(dòng)物中則延長(zhǎng)得更多。Alpelisib是否也能延緩心血管衰老還有待檢驗(yàn)，因?yàn)檠芯恐械男∈鬀](méi)有在老年（即年齡超過(guò)18個(gè)月）時(shí)進(jìn)行評(píng)估。
與年老小鼠的心臟一樣，人類移植的衰竭心臟IGF1R表達(dá)升高。此外，心臟IGF1R mRNA在缺血性心臟病或HFpEF患者中高表達(dá)。然而，IGF1信號(hào)靶向減緩人類心臟衰老的結(jié)果目前尚不確定，因?yàn)樵谘褐蠭GF1的低和高水平都與心力衰竭和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。因此，需要進(jìn)一步的人體研究來(lái)探索血液IGF1水平與心臟和其他組織中IGF1R信號(hào)激活之間的關(guān)系，以設(shè)計(jì)針對(duì)特定器官中IGF1-IGF1R系統(tǒng)的新型干預(yù)措施。
在血管系統(tǒng)中，健康老年人（平均年齡67.9歲）循環(huán)IGF1水平下降與腦血流量減少和神經(jīng)血管耦合相關(guān)?；加蓄愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中年婦女（平均年齡52歲）血清IGF1的低水平與高血壓和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。此外，在Ames侏儒和小鼠中，盡管壽命延長(zhǎng)，但是IGF1水平的降低與年輕時(shí)血管僵硬和內(nèi)皮功能障礙的增加有關(guān)。盡管這些觀察結(jié)果表明，IGF1缺乏實(shí)際上促進(jìn)了小鼠血管系統(tǒng)的過(guò)早衰老，但在人類中，IGF1的高低水平都與血管事件（心肌梗死和中風(fēng)的組合）的風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。此外，在小鼠中，Igf1r的全身和內(nèi)皮細(xì)胞特異性敲低至少在年輕時(shí)可以改善血管功能。盡管這些有益的作用有待在老年小鼠中得到證實(shí)，但在Apoe−/−小鼠中，內(nèi)皮細(xì)胞Igf1r的下調(diào)會(huì)加劇動(dòng)脈粥樣硬化病變。因此，需要長(zhǎng)期的研究——最好關(guān)注特定血管細(xì)胞類型中的IGF1R調(diào)控——來(lái)闡明IGF1信號(hào)傳導(dǎo)不足和過(guò)度的潛在致病意義。值得注意的是，另一種營(yíng)養(yǎng)因子，即VEGF，已被證明是健康的血管衰老所必需的。轉(zhuǎn)基因過(guò)表達(dá)VEGF，可避免VEGF信號(hào)隨年齡自然下降，減少內(nèi)皮細(xì)胞衰老、炎癥和線粒體功能障礙，促進(jìn)各組織血液灌注，延長(zhǎng)健康壽命。
衰老與慢性低度無(wú)菌性炎癥（即衰老相關(guān)的炎癥）相關(guān)。這種現(xiàn)象在動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病中尤為明顯。事實(shí)上，動(dòng)脈粥樣硬化是一種持續(xù)的炎性病變，涉及多種免疫細(xì)胞亞型和細(xì)胞因子，與血脂異常等危險(xiǎn)因素相結(jié)合，這會(huì)造成血管重塑、斑塊形成和血管破裂。炎癥血液生物標(biāo)志物可預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化及其心血管并發(fā)癥的進(jìn)展，而炎癥過(guò)程顯然會(huì)進(jìn)一步推動(dòng)指示疾病進(jìn)展的次要事件。在衰老的心臟中，炎癥和免疫細(xì)胞表型的改變也很明顯。心肌浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞的豐度、亞型組成、功能和激活狀態(tài)隨時(shí)間的變化而變化。例如，老年小鼠和人類心臟髓系細(xì)胞數(shù)量的增加超過(guò)了淋系細(xì)胞，這在女性中尤其明顯。心肌T細(xì)胞亞群也隨著年齡的增長(zhǎng)而變化，轉(zhuǎn)向更促炎的表型，如CD4+FOXP3-IFNγ+細(xì)胞的增加。分化的人CD4+ T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到年輕小鼠體內(nèi)會(huì)引起心臟炎癥轉(zhuǎn)移，這種轉(zhuǎn)移通常在老年小鼠身上觀察到。同樣，老年小鼠體內(nèi)的T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到幼鼠體內(nèi)，顯示出心向性并誘導(dǎo)輕度功能障礙，而轉(zhuǎn)移到新生小鼠體內(nèi)的成年T細(xì)胞則會(huì)促進(jìn)局部炎癥并損害心臟再生能力。更顯著的是，T細(xì)胞特異性缺乏線粒體轉(zhuǎn)錄因子A會(huì)促進(jìn)慢性炎癥并加速包括心血管系統(tǒng)在內(nèi)的機(jī)體衰老，而這可以通過(guò)TNF中和來(lái)減輕。因此，影響T淋巴細(xì)胞的免疫衰老可加速心血管衰老。
通過(guò)在編碼IκB激酶的基因中引入功能增強(qiáng)突變體，該基因激活NF-κΒ，會(huì)導(dǎo)致小鼠自發(fā)性心肌肥厚，同時(shí)伴隨早發(fā)性心力衰竭和過(guò)早死亡。在心臟中過(guò)表達(dá)TNF的轉(zhuǎn)基因小鼠也在年輕時(shí)期有肥厚型心肌病發(fā)病的跡象。相反，缺乏炎癥小體成分NLRP3的小鼠則表現(xiàn)出壽命延長(zhǎng)，心臟衰老延遲的現(xiàn)象，這與IGF1信號(hào)減少、自噬增加以及SIRT1和NAD+輔助酶煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的上調(diào)相吻合。同樣，在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)IκB的顯性失活形式也可以減少血管衰老并延長(zhǎng)壽命。在心血管疾病患者中，通過(guò)使用秋水仙堿抑制NLPR3炎癥小體或使用抗IL-1β抗體清除其主要細(xì)胞因子產(chǎn)物IL-1β來(lái)靶向炎癥已被證明對(duì)心血管事件的二級(jí)預(yù)防（對(duì)已經(jīng)發(fā)生冠心病和其它動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的患者早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療）有效。在患有動(dòng)脈粥樣硬化的患者中，接受Canakinumab治療的肺癌死亡率也有降低，盡管代價(jià)是發(fā)生致命感染的比率會(huì)增加。
除了動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)冠狀動(dòng)脈疾病外，HFpEF（老年人中主要的心力衰竭形式）也被認(rèn)為是一種炎癥性的多器官綜合征，主要由加速衰老驅(qū)動(dòng)。支持這一觀點(diǎn)的是，年齡較大的個(gè)體（平均年齡73.6歲）具有炎癥生物標(biāo)志物水平升高的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于那些具有正常炎癥生物標(biāo)志物水平的個(gè)體。值得注意的是，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體2（SGLT2）抑制劑的心臟保護(hù)作用——第一個(gè)對(duì)HFpEF具有治療效果的藥物類別——與減少炎癥等其他抗衰老效應(yīng)有關(guān)。在高脂飲食和去氧皮質(zhì)酮喂養(yǎng)的老年小鼠中，β-羥基丁酸的給藥可以通過(guò)直接作用于NLPR3炎癥小體來(lái)抑制IL-1β成熟和促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)的線粒體功能障礙，從而預(yù)防HFpEF的發(fā)展。
從機(jī)制上講，心血管“炎性衰老”與其他衰老標(biāo)志密切相關(guān)，包括巨自噬功能受損（通過(guò)有害廢物積累）、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失（通過(guò)促炎和抗炎蛋白質(zhì)之間的失衡）、基因組不穩(wěn)定性（通過(guò)CHIP）、表觀遺傳改變（通過(guò)促進(jìn)促炎基因轉(zhuǎn)錄）、線粒體功能障礙（通過(guò)過(guò)度ROS）和細(xì)胞衰老（通過(guò)SASP）。值得注意的是，天然cGAS-STING免疫途徑感知細(xì)胞核DNA并促進(jìn)下游干擾素依賴性炎性途徑的作用對(duì)于細(xì)胞衰老和SASP發(fā)生至關(guān)重要。因此，在成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞中明顯表現(xiàn)出轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP-TAZ機(jī)械信號(hào)下降的衰老小鼠主動(dòng)脈中，cGAS-STING誘導(dǎo)促進(jìn)了細(xì)胞衰老。cGAS-STING信號(hào)在與年齡相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙、早衰小兒或青少年期發(fā)生心血管衰老時(shí)也增加。值得注意的是，在小鼠中，遺傳或藥物抑制cGAS-STING可以改善動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死和中風(fēng)表型。
雖然傳統(tǒng)上認(rèn)為先天免疫是心血管衰老和疾病中炎癥的主要驅(qū)動(dòng)力，但適應(yīng)性免疫也與這些過(guò)程有關(guān)。隨著年齡的增長(zhǎng)，免疫衰老、T細(xì)胞耗竭和其他適應(yīng)性免疫功能障礙的加劇不僅解釋了對(duì)外部或內(nèi)部病原體不足的免疫反應(yīng)，而且還促進(jìn)了全身性的炎癥增加，從而促進(jìn)了感染、癌癥和心血管疾病。
盡管有廣泛的證據(jù)表明，在臨床前模型中，炎癥和免疫機(jī)制參與了與年齡相關(guān)的心血管疾病的發(fā)病機(jī)制，但抗炎藥物是否在人類中介導(dǎo)心血管事件的初級(jí)預(yù)防仍未充分證明。例如，低劑量阿司匹林是一種非膽固醇抗炎藥物，也能抑制血小板聚集并誘導(dǎo)自噬，但在大型臨床試驗(yàn)中未證明其能預(yù)防初發(fā)心血管事件。這是由于低依從性還是未將阿司匹林與其他藥物聯(lián)合使用仍有爭(zhēng)議。事實(shí)上，在2022年，包括阿司匹林在內(nèi)的多種藥物的聯(lián)合使用被證明可以提高二級(jí)預(yù)防心血管疾病的依從性和效果，但這些效果在初級(jí)預(yù)防環(huán)境中仍需進(jìn)一步檢驗(yàn)。此外，是否所有超過(guò)一定年齡的個(gè)體都應(yīng)該接受抗炎藥物治療以預(yù)防心血管衰老，或者只有那些具有亞臨床特征的個(gè)體應(yīng)該成為治療目標(biāo)還不確定。例如，攜帶CHIP突變的老年個(gè)體可能對(duì)Canakinumab中和IL-1β特別敏感，正如CANTOS試驗(yàn)后續(xù)分析所建議的那樣。Canakinumab治療對(duì)于存在全身性炎癥跡象（高敏感CRP≥2 mg/L）的患者特別有效，導(dǎo)致早期和強(qiáng)有力的炎性標(biāo)志物減少。
正如討論所述，有大量證據(jù)支持這樣一個(gè)觀點(diǎn)：炎性過(guò)程促使心臟和血管衰老。然而，哪些患者人群將從抗炎干預(yù)中受益，以及同時(shí)針對(duì)幾種細(xì)胞類型（如巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞）、細(xì)胞內(nèi)通路（如cGAS-STING、NF-κB和NLRP3通路）或促炎效應(yīng)分子（如I型干擾素、TNF和IL-1β）可能構(gòu)成延緩或抑制心血管衰老的有效組合策略仍需確定。
框3 衰老和心血管疾病的標(biāo)志
以下列出了可能受益于針對(duì)心血管衰老8個(gè)標(biāo)志中的一個(gè)或多個(gè)的治療干預(yù)措施的心血管疾病。
-
動(dòng)脈粥樣硬化
-
心房顫動(dòng)
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糖尿病性心肌病
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擴(kuò)張型心肌病
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缺血性心肌病和心肌梗死
-
射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭
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高血壓
-
肥厚性心肌病
心血管衰老的標(biāo)志是緊密相關(guān)的，這意味著任何單個(gè)標(biāo)志的實(shí)驗(yàn)性增加或減弱都會(huì)影響大部分的標(biāo)志。例如，破壞的自噬導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)崩潰、線粒體功能障礙、失調(diào)的神經(jīng)激素信號(hào)和炎癥增加。相反，實(shí)驗(yàn)性誘導(dǎo)自噬也可以改善線粒體功能，保護(hù)免受蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失，減少細(xì)胞衰老并減輕炎癥。同樣，基因組不穩(wěn)定性是細(xì)胞衰老的主要驅(qū)動(dòng)力，隨后通過(guò)SASP促進(jìn)炎癥。遺傳不穩(wěn)定性也通過(guò)CHIP直接促進(jìn)炎癥。另一個(gè)例子是ncRNA和組蛋白中的表觀遺傳改變，它們抑制自噬，在衰老的心血管系統(tǒng)中誘導(dǎo)細(xì)胞衰老并破壞各種神經(jīng)激素信號(hào)通路。
作者提出了心血管衰老標(biāo)志之間的區(qū)別，即本綜述中討論的前4個(gè)標(biāo)志（自噬障礙、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、基因組不穩(wěn)定性和表觀遺傳改變），隨著年齡的推進(jìn)逐漸加重，并在上游水平上引發(fā)心血管衰老，應(yīng)被視為初始標(biāo)志。在更下游的位置，作者認(rèn)為線粒體功能障礙、失調(diào)的神經(jīng)激素信號(hào)和細(xì)胞衰老是對(duì)損傷（不良）適應(yīng)性反應(yīng)的拮抗標(biāo)志，因此在心血管衰老中具有更微妙的作用。最后，當(dāng)主要和拮抗標(biāo)志造成的累積損傷達(dá)到閾值時(shí)，慢性低度炎癥作為心血管衰老的綜合標(biāo)志最終導(dǎo)致疾病發(fā)生（圖2和框3）。值得注意的是，持續(xù)暴露于外部因素（如營(yíng)養(yǎng)不良、久坐生活方式、心理和社會(huì)壓力、吸煙和污染）可能通過(guò)在不同水平上作用于這些標(biāo)志來(lái)促進(jìn)心血管疾病的發(fā)展。這一觀點(diǎn)由肥胖的主要心血管風(fēng)險(xiǎn)因素所證明，其中自噬阻滯、基因組穩(wěn)態(tài)喪失、表觀遺傳改變、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、神經(jīng)激素信號(hào)失調(diào)和慢性炎癥已被報(bào)道，并與加速心血管衰老表型相一致。相反，對(duì)飲食限制已顯示出心血管和其他延緩衰老的益處，這在非肥胖的小鼠和人中也有效果。
盡管傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素可以得到有效控制，如血脂異常和高血壓，但潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)仍然存在，這表明心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的常規(guī)管理已經(jīng)達(dá)到了瓶頸。實(shí)際上，目前可用的降脂治療方法，包括前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/ kexin 9 型（PCSK9）抑制劑，幾乎從血漿中消除了低密度脂蛋白膽固醇，但并未根除心血管風(fēng)險(xiǎn)，這表明需要針對(duì)一個(gè)或多個(gè)衰老標(biāo)志的新治療策略。事實(shí)上，心血管衰老中的每一個(gè)標(biāo)志都可以被視為開(kāi)發(fā)新藥以延長(zhǎng)心血管健康壽命的潛在靶點(diǎn)。理論上，標(biāo)志之間的相關(guān)程度將決定針對(duì)心血管衰老不同特征的藥物是否可以有利地結(jié)合以產(chǎn)生加性甚至協(xié)同作用。因此，系統(tǒng)評(píng)估對(duì)衰老過(guò)程不同方面的同時(shí)，施行干預(yù)措施將是必要的，還需要測(cè)量與心血管和一般健康相關(guān)的結(jié)果。盡管有廣泛的臨床前證據(jù)，但還需要進(jìn)行額外的研究來(lái)強(qiáng)化衰老標(biāo)志在人類醫(yī)療轉(zhuǎn)化的可靠性和靶向性。盡管動(dòng)物模型模擬了人類衰老的許多方面，但它們不能完全包含其復(fù)雜性。這種限制對(duì)于與年齡相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化疾病尤其相關(guān)，在人類中幾乎是不可避免的，但必須通過(guò)特定突變（例如敲除Apoe或Ldlr）和富含膽固醇的致動(dòng)脈粥樣硬化飲食來(lái)人工誘導(dǎo)嚙齒動(dòng)物。
除了藥物治療外，還需要深入了解生活方式干預(yù)（如飲食和運(yùn)動(dòng)）可以優(yōu)化到何種程度，以使心血管系統(tǒng)能夠適應(yīng)各種環(huán)境應(yīng)激因素并減緩衰老過(guò)程。實(shí)際上，關(guān)于健康飲食、定期體育鍛煉和充分的心理社會(huì)應(yīng)激反應(yīng)的分子基礎(chǔ)研究將會(huì)繼續(xù)擴(kuò)展。因此，隨著未來(lái)研究的進(jìn)行，我們應(yīng)將客觀、生物標(biāo)志物導(dǎo)向下的健康生活方案與特定藥物預(yù)防策略相結(jié)合，為心血管系統(tǒng)筑起更可靠的健康防線。
術(shù)語(yǔ)表
自噬：一種進(jìn)化上保守的穩(wěn)態(tài)過(guò)程，通過(guò)該過(guò)程，衰老的、功能失調(diào)的或潛在危險(xiǎn)的細(xì)胞質(zhì)成分經(jīng)歷溶酶體降解。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中存在三種類型的自噬：微自噬、巨自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。
非編碼RNA：(簡(jiǎn)稱ncRNAs)。RNA分子不被翻譯成蛋白質(zhì)，但調(diào)節(jié)目標(biāo)基因的表達(dá)水平；ncRNAs有幾個(gè)亞家族，包括microRNAs(<200個(gè)核苷酸)、長(zhǎng)鏈非編碼RNA (>200個(gè)核苷酸)和共價(jià)閉合環(huán)狀RNA。
不確定潛能的克隆性造血：(簡(jiǎn)稱CHIP)。在衰老過(guò)程中，血液或骨髓中的干細(xì)胞隨機(jī)產(chǎn)生體細(xì)胞突變，導(dǎo)致單個(gè)克隆的擴(kuò)增表現(xiàn)。
蛋白質(zhì)穩(wěn)定性：維持蛋白質(zhì)組健康和完整性的細(xì)胞過(guò)程網(wǎng)絡(luò)，包括蛋白質(zhì)的生物發(fā)生、折疊、運(yùn)輸和降解。
衰老相關(guān)的炎癥發(fā)生：低程度、亞臨床無(wú)菌性炎癥的現(xiàn)象，通常隨年齡增長(zhǎng)而觀察到，導(dǎo)致循環(huán)和組織細(xì)胞因子水平升高。
細(xì)胞衰老：細(xì)胞周期的永久性停滯，導(dǎo)致增殖能力不可逆喪失，導(dǎo)致特定細(xì)胞功能的喪失，并獲得具有促炎特征的分泌和代謝活性表型。
炎癥小體：一種超分子復(fù)合物，其形成由一系列外源性和內(nèi)源性促炎因子觸發(fā)，最終導(dǎo)致半胱天冬酶1的激活，其蛋白水解激活促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-18。
衰老細(xì)胞裂解療法：通過(guò)在衰老細(xì)胞中特異性誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的分子消除衰老細(xì)胞，以改善機(jī)體健康。
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